共刺激分子受体CTLA-4的研究进展及在风湿病治疗中的应用

　　系统性风湿病是一种以自身免疫功能紊乱为发病基础的临床疾病，依所累及的靶器官不同临床表现复杂，属临床疑难病。过去由于对风湿病发病机制了解不足，因此多年来治疗的主要手段为糖皮质激素和免疫抑制剂。随着分子生物学研究的发展以及对风湿病发病的基因组学和病因学研究的逐渐深入，对风湿病发病中的一些重要环节也有了深入的了解，其中包括一些在免疫应答过程中起调节作用的细胞和在异常免疫应答通路中起枢纽作用的细胞因子。近几年来，在免疫应答中起重要调节作用的细胞毒T淋巴细胞抗原-4（CTLA-4）和CTLA-4免疫球蛋白（CTLA-4Ig）成为风湿病治疗中的热点。

　　1． CTLA-4

　　针对外来抗原正常的获得性免疫应答反应需要非常精细的调节才能保证机体在清除有害的外来抗原同时又不伤害到自身组织。近30年来免疫学研究的大进展就是证实抗原递呈细胞必须提供2种相互独立的信号才能全面激活T淋巴细胞，其中信号是抗原与人主要组织相容性抗原结合后表达的T细胞表面受体；第二信号是与T细胞表达的共同活化分子受体相结合的配体；2种信号的共同作用才能达到佳的细胞因子合成、细胞增殖。由于只有专职抗原递呈细胞能提供共同活化信号，因此即使有自身反应性T细胞存在，在没有共同活化信号存在时，表达自身抗原的组织细胞与T细胞的反应也不能诱导T细胞活化，产生自身免疫应答；其次，共同活化信号的存在为开发一些通过阻断共同活化信号达到自身免疫耐受的药物提供了理论依据。进一步研究发现，对外来抗原的免疫反应质量和反应程度是由活化性（正性）共同活化信号和抑制性（负性）共同活化信号的共同作用决定的，其中CD28和CTLA-4是通过这种活化性和抑制性共同活化信号调节免疫应答的关键受体[1]。
　　CD28和CTLA-4是2种具有同源性的免疫球蛋白超家族成员，仅在专职抗原递呈细胞表面表达，二者与相同的配体CD86(B7-2)和CD80(B7-1)结合。CD86在树突细胞、巨噬细胞和B细胞表面表达，在这些细胞被激活后表达明显增强，而CD80仅在激活的抗原递呈细胞表面表达，因此二者与免疫应答的启动有关，在T细胞的活化中具有不同的功能。